Don Francisco nació en Tordesillas, siendo educado en la corte de Felipe II. Su abuelo materno fue Francisco de Borja. Pertenecía a una familia con tradición en el cargo de Adelantado de Castilla desde 1412.
Fue el hombre más poderoso del reinado de Felipe III. Se hizo inmensamente rico a costa de saber manejar el tráfico de influencias, la corrupción y la venta de cargos públicos.
Por otra parte, fue un verdadero mecenas en la ciudad de Lerma en Burgos, dónde empleó gran parte de su fortuna en engrandecerla y embellecerla contratando a los más sobresalientes arquitectos y utilizando los mejores materiales.
A través de su cargo de ministro del Rey se convirtió en el hombre más cercano y de mayor confianza del monarca, consiguiendo incluso que se trasladase la Corte de Madrid a Valladolid en 1601. El Duque efectuó una perfecta operación inmobiliaria seis meses antes del traslado, comprando propiedades e invirtiendo en su propio beneficio.
Algunas de estas propiedades, como la Huerta de la Ribera, se la vendió posteriormente al Rey, pocos meses antes del regreso de la corte a Madrid.
Compró también un palacio a Don Francisco de los Cobos, edificio que vendió al año siguiente también al Rey y que fue convertido en Palacio Real.
El regreso de la corte de Felipe III a Madrid en 1606, se hace también por la influencia y los consejos del Duque de Lerma. Se piensa que este regreso estaba preparado de antemano y que el Duque nunca tuvo la intención de abandonar por completo Madrid.
Se sabe por la existencia de documentos firmados por el Duque y el alcalde de Madrid.
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